フサン:線溶亢進(優位)型DICの特効薬

播種性血管内凝固症候群(DIC)の患者さんで、私にとって、一生忘れることのできない経験があります。

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【DICの専門医学記事】
播種性血管内凝固症候群(DIC):全記事が図解です。
DIC(病態・診断・治療):詳解記事です。

70歳代のその男性患者様(Xさん)は、ある部位の癌に、重症のDICを合併しておられました。

XさんのDICは、出血がみられやすいタイプの線溶亢進型DIC(旧名称:線溶優位型DIC)でした(臓器障害はありませんでした)。

お話をお聞きしたところ、Xさんは、出血性胃炎で大出血、筋肉内出血、皮下出血、鼻出血、口腔内出血、全身紫斑など、まさに全身出血だらけの状態でした。全身から血の匂いを感じました。

まさに、典型的な出血がみられやすいタイプのDIC(線溶亢進型DIC)だったのです。

しかし、これほどの激しい出血をきたしたDICだったにもかかわらず、フサン(メシル酸ナファモスタット)(FOYではありません)による治療を開始したところ、翌日の回診時には、全身の出血は奇麗にひいていました。

まるで魔法がかかったように、止血しました。
一生忘れることのできない、極めて優れた治療効果でした。

もし、昔の教科書に書いてあるようにヘパリンによる治療を行っていましたら、患者様の出血はかえって悪化していたことでしょう。

DICの診断にとどまらず、DICの病型診断(この患者様は出血しやすいタイプの線溶亢進型DIC)にまで踏み込むことで、奇麗に治療に反応した良い例だと思います。

DICに限りませんが、検査は大変重要だと思います。
適正な検査によりえられた的確な診断、病態把握により、適正で有効な治療をおこなうことができるからです。


<播種性血管内凝固症候群(DIC)のリンク集>

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フサン:DICの治療

「DIC治療 フサン」

上記または上記に類似した検索で、このブログにご訪問いただいく方が多数おられますので改めて記事にしておきたいと思います。

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播種性血管内凝固症候群(DIC)<図解シリーズ>
播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療

播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療薬にはいくつかのものが知られています。

フサン(FUT)(メシル酸ナファモスタット)は、播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療薬の一つです。

合成セリンプロテアーゼインヒビターという分類に属する薬物です。メシル酸ガベキサート(FOY)も、同分類に属します。

DICでは、凝固活性化と、同時進行的に線溶活性化がみられます。

フサンというDIC治療薬の特徴は、凝固活性化のみならず、線溶活性化も抑制する作用が強い点です。


このため、線溶活性化が強いタイプのDIC(線溶亢進型DIC:旧名称は線溶優位型DIC)に対して、極めて有効な治療薬になります。

具体的には、以下のような疾患に合併したDICに対して、特に有効です。

・急性白血病:ただし、急性前骨髄球性白血病のATRA(ビタミンA誘導体)を使用している場合を除きます。

・腹部大動脈瘤

・転移性前立腺癌

・その他の一部の癌(線溶活性化が特に強く出血しやすいタイプのDIC)

・膵炎:フサンは膵炎治療薬でもあります。


(注意)
時に、高カリウム血症の副作用がみられます。

(備考)
線溶活性化が特に強く出血しやすいタイプのDICに対して、多くの場合はフサンが有効ですが、もし充分な効果が期待できない場合は、次の特効的な治療法があります。
ただし、使用方法を間違えると重大な副作用をきたしますので、ここでは記載しないでおきたいと思います。



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急性前骨髄球性白血病(APL)とDIC

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DIC(図解)

さて、播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation:DIC)は、まさに「究極の血栓症」と言うことができます。文字通り、種をばらまくように血管内で微小血栓が多発します。

DICは進行しますと、出血症状や臓器症状が出現するようになりますが、出血症状が出やすいDICは臓器症状が出にくく、臓器症状が出やすいDICは出血症状が出にくいという特徴があります。

急性白血病(acute leukemia)はしばしばDICを合併しますが、この場合は、出血症状が出やすいのが特徴です(臓器障害は出にくいです)。出血もいろいろな種類がありますが、脳出血や肺出血は致命症になりますし、消化管出血も厳しい病状になります。

この急性白血病の中でも、最重症のDICを合併するすることで知られているのが、急性前骨髄球性白血病(acute promyelocytic leukemia:APL)です。

急性前骨髄球性白血病は、高率にDICを合併し(ほぼ必発と言えます)、高度の出血症状をきたします。


私が、20年以上前に医師になった時、急性前骨髄球性白血病(重症のDICを合併)の患者様を担当させていただいたところ、翌日に脳出血や肺出血で他界されたという悲しい経験もあります。

確かに、私が学生時代に勉強した医学教科書には、急性前骨髄球性白血病は重症のDICを合併すると明記されていました。


昔は、急性前骨髄球性白血病に合併したDICに対しては、ヘパリンを使用していました。それにもかかわらず、DICが原因で脳出血を発症しますと、ヘパリンの使う量が少なかったのではないかと考えられた過去があります。

しかし、現在の医学で考えますと、急性前骨髄球性白血病に合併したDICに対してヘパリンのみを大量に使用するというのは、間違いであったと考えられます。むしろ、ヘパリンを大量に使用していたために脳出血を起こしていたこともあったかもしれません。

現在は、急性前骨髄球性白血病に対しては、ビタミンA誘導体(all-trans retinoic acid:ATRA)による治療を行います。このビタミンA誘導体(ATRA)は素晴らしいお薬で、急性前骨髄球性白血病に対して有効ですが、合併しているDICに対しても特効します。

私の個人的経験でも、全身の高度な出血症状で入院された患者さまでも、就寝前にビタミンA誘導体(ATRA)2錠を内服していただきますと、翌朝には全身から血が引いているという特効することがあります。

なぜ、急性前骨髄球性白血病に合併したDICに対して、ビタミンA誘導体(ATRA)が有効であるのかの理由につきましては、以下のサイトがご参考になると思います。
http://www.3nai.jp/weblog/entry/22519.html

現在は、急性前骨髄球性白血病に合併したDICは、最も治療しやすいDICになりました(ただし例外があります。急性前骨髄球性白血病の診断が著しく遅れて、白血病細胞が著しく上昇してしまった場合です)。



急性前骨髄球性白血病やDICに限らないのですが、あの時今の治療ができたら、あの患者様を失うことはなかったのに。。。。と、思うことが多々あります。

言い方をかえれば、現在の医学で治せない患者さま(そういう患者さまは少なくなってきたとは思いますが)も、10~20年後の医学で治すことができるようになるのでしょう。

20年後の医学を見てみたいです。
さらに言えば、100年後、1000年後の医学を見てみたいです。

いったいどういうことになっているのか、想像もできません。



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DICの治療:敗血症、固形癌、急性白血病

播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation:DIC)は、究極の血栓症(血栓症の王様)とも言える病態です。

【DICの医学記事】(大学病院ブログ
播種性血管内凝固症候群(DIC) ← 全記事が図解です。
DIC(病態・診断・治療) ← 詳解記事です。

さて、DICには必ず基礎疾患が存在します。DICの治療の上で、基礎疾患の治療が最も重要であることは論を待ちません。しかし、基礎疾患の治療のみでは多くの場合は不十分で、DICのため最悪の転帰となることがあります。基礎疾患の改善を期待している間に、DICが原因で救命できないというようなことは絶対に避けなければいけません。

DICの治療法ですが、多くの教科書、文献で、お薬別に記載されているものが多いように思います。しかし、これでは実際の臨床ではあまり役にたちませんので、このブログでは基礎疾患別の治療を書かせていただきます。

基礎疾患別の治療の記載があまり見られていない最大の理由は、専門家によって意見が一致しない部分が多いためではないかと推測しています。しかし、ここはブログ(管理人の日記)ですので、大胆に書かせていただきたいと思います。

基礎疾患の治療は全てに共通ですので、割愛いたします。

特に、凝固活性化が存在することがDICの本質であるため、TATの上昇を確認しておくことは重要です。換言すれば、TATが全く正常であれば、DICは否定的ですので、DIC治療は必要ありません。




1)敗血症
 アンチトロンビン濃縮製剤(アンスロビンP、ノイアート、ノンスロンのいずれか)を、1,500単位、3〜5日間。敗血症はほとんどの例で、アンチトロンビン活性が低下するため、検査結果を待たずに本製剤の投与を開始しても医学的には誤りではありません。
 管理人は、オルガラン1,250単位×2回/日(腎不全例や低体重例では1回/日に減量)を併用するのが原則と考えています。ただし、オルガランが採用されていない医療機関では、フラグミン 75単位/kg/24時間でも可です。あるいは、オルガランは血中半減期が長いために、このことがデメリットになると思われる場合もフラグミンの方が良い場合があります。
 標準ヘパリン(未分画ヘパリン)は推奨できません。標準ヘパリンの併用により、かえって予後が悪くなる可能性があるからです。
 トランサミンは、絶対に使用してはいけません。臓器障害を悪化させるためです。
 抗生剤が長期間になることも多く、ビタミンK 10mg/日程度の予防投与(点滴)を行っておく方が無難です。
 PTの著明な延長が見られたり、フィブリノゲンの著明な低下がみられる場合には、FFPを投与して凝固因子を補充します(400〜600mL/日程度を必要に応じて繰り返します)。
 さて、昨年5月から、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤(リコモジュリン)が登場しました。このブログでも、リコモジュリンの記事を多数掲載中です。本薬は、十分な抗凝固活性のみならず、抗炎症効果も期待されています。敗血症に合併したDICには極めて良い適応と考えられます。是非とも、アンチトロンビン濃縮製剤と、リコモジュリンの併用が認められる医療環境になって欲しいです。



2)固形癌
 多くの場合、全身転移をともなった進行癌症例であることが多いです。換言すれば、早期の癌でDICを合併することは極めて例外的です。
 DIC治療を行っても、予後改善効果がほとんど期待できない場合は、DIC治療は行わないのも一つの考え方です。その場合であっても、出血予防のための、PCやFFPの輸注は意味のある場合があります。
 一方、進行癌であってもDICの治療を行うことで、十分な予後改善効果が期待できる場合も少なくありません。この場合は、DIC治療の意義は大変高いです。管理者は、進行癌でDICを合併していたにもかかわらず、DICの治療により、1年以上の延命が可能となった症例を蓄積しています。

 オルガラン1,250単位×2回/日(腎不全例や低体重例では1回/日に減量)

 ただし、一部の固形癌(前立腺癌、悪性黒色腫など)に合併したDICでは線溶活性化が著しく、この場合は、オルガランではなく、フサン 200 mg/24時間による加療を行った方が良い場合があります。ただし、フサンの高カリウム血症の副作用には注意が必要です。フサンが無効になった場合でも、次の優れた治療が用意されていますが、ブログでの紹介は割愛させていただきます(使用法を間違えると致命的な副作用を合併するためです)。



3)急性前骨髄球性白血病(APL)
 原則として、ATRAのみで十分です。ATRAは、APLの分化誘導作用のみならず、APLに合併したDICに対しても著効します。また、ATRA投与中は、絶対にトランサミンを併用してはいけません。全身性の血栓症による死亡例の報告が多数みられているためです。
 ATRA不応例など、ATRAを投与できない場合には、フサン 200 mg/24時間によるDIC加療を行います。
 PCやFFPの補充療法は、必要に応じて行います。



3)急性白血病(APL以外)
 フサン 200 mg/24時間によるDIC加療を行います。
 PCやFFPの補充療法は、必要に応じて行います。
 ただし、リコモジュリンは、敗血症のみならず造血器悪性腫瘍に対しても、ヘパリンよりも優れた抗DIC効果を発揮しました。特に、出血の有害事象が有意に少ないことが注目されます。
 フサン、リコモジュリンは、いずれも造血期悪性腫瘍に合併したDICに対して良い適応ではないかと思います。フサンとリコモジュリンの使い分けにつきましては、将来、是非記事にしたいと思います。
 血液内科の医師より、リコモジュリンを造血幹細胞移植後の合併症であるTMA、VODなどに使用したいという意見を耳にすることがありますが、残念ながらTMA、VODに対しては保険収載されていません。



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白血病合併DICに対するリコモジュリン治療

「リコモジュリン 白血病」

本日、上記の検索でこのブログを訪問いただいた方がおられますので、記事にしておきたいと思います。

リコモジュリンというのは、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤です。昨年の5月に発売になった播種性血管内凝固症候群(DIC)治療の新薬です。

リコモジュリンは、DIC症例において、重症感染症、造血器悪性腫瘍のいずれかの基礎疾患の2群を設けて、臨床試験がおこなわれましたが、未分画ヘパリンと比較して有意に優れた臨床効果を発揮したようです。

是非とも、敗血症に合併したDICにおいては、リコモジュリンとアンチトロンビン濃縮製剤(アンスロビン、ノイアート、ノンスロン)との併用治療が認められる医療環境になって、DICの予後を格段に改善して欲しいものです。

さて、急性白血病に合併したDICに対するリコモジュリン投与の是非ですが、管理人は良い適応ではないかと考えています。ただし、急性白血病に合併したDICに対しては、フサン(メシル酸ナファモスタット)も良い適応と考えています。

この記事はブログ(管理人の日記)ですので、大胆に記事を書かせていただきたいと思います。以下のように、刺激的な小見出しを考えてみました。




白血病合併DICの治療:フサンとリコモジュリンの使い分け




この記事は、また日を改めて書かせていただきたいと思います。
乞う、ご期待ということにしておきたいと思います。
なお、「日を改めて」がどの位の先になるかは、現時点では不明でございます。


参考になる大学病院のブログをリンクしておきます。

播種性血管内凝固症候群(DIC)(図解):とても分かりやすいです。

トロンボモジュリン製剤(リコモジュリン):リコモジュリンの特徴が分かりやすく解説されています。



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DICにおける血小板・凝固因子の補充(禁忌?)

「DIC 凝固因子補充禁忌理由」

上記の検索でこのブログを訪問していただいた方がおられますので、記事にしておきたいと思います。

播種性血管内凝固症候群(DIC)では、微小血栓が多発するために、血小板や凝固因子と言った止血因子が消費されます。このような病態を、消費性凝固障害と言います。

この消費性に低下した血小板や凝固因子を補充する治療のことを補充療法と言います。血小板の補充は濃厚血小板で、凝固因子の補充は新鮮凍結血漿で行います。

昔ですと、DICの状況下で血小板や凝固因子を補充するのは、燃えている火に材料を提供するようなもので、不適切であると言われた歴史がありますが、今はそんなことはありません。

ヘパリン類による抗凝固療法下に、必要があれば十分な補充療法を行っています。

つまり、DICにおいて、新鮮凍結血漿による凝固因子の補充を行うのは決して禁忌ではないのです。上記の検索で訪れていただいた方が、もう一度このブログを訪問していただけると良いのですが。。。。



<播種性血管内凝固症候群(DIC)のリンク集>

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DICの治療としてのトランサミン

「DIC トランサミン」

上記の掛け合わせ検索で、このブログを訪問していただいたかたがおられますので、記事にしておきたいと思います。
トランサミン(大学病院ブログ記事):医療関係者用

播種性血管内凝固症候群(DIC)の治療は大きく4つに分類されます。

1) 基礎疾患の治療
2) 抗凝固療法:ヘパリン類、アンチトロンビン濃縮製剤、リコモジュリンなど。
3) 補充療法:濃厚血小板による血小板の補充、新鮮凍結血漿による凝固因子の補充。
4) 抗線溶療法:トラネキサム酸(商品名:トランサミン)などです。この治療は原則禁忌です。

さて、DICに対して絶対に行ってはいけない治療があります。トランサミンと関連した点に絞って、強調しておきたいと思います。


DICの禁忌治療(トランサミン関連)

1) 線溶抑制型DIC(敗血症など)に対するトランサミン投与:どんな場合も絶対に禁忌です。人道的に許容されない治療です。

2) 固形癌に合併したDICに対するトランサミン単独投与:全身性血栓症による死亡例の報告があります。行ってはいけない治療です。

3) 動脈瘤、巨大血管腫に合併したDIC対するトランサミン単独投与:全身性血栓症により致命症となることがあります。行うべきではありません。

4) 急性前骨髄球性白血病(DIC合併)に対してATRAを投与している時のトランサミン投与:全身性血栓症による死亡例の報告が多数あります。絶対禁忌です。


このブログでも多くのDIC記事を書かせていただいていますが、他の参考サイトをリンクしておきたいと思います。

播種性血管内凝固症候群(DIC)【図解】:医療関係者用

DIC医学専門記事:医療関係者用





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リコモジュリン(遺伝子組換えトロンボモジュリン):今後の展開

リコモジュリン(遺伝子組換えトロンボモジュリン)は、2008年5月にDIC治療薬として発売開始された活気的なお薬です。今後、DIC治療の中核を担うようにになっていくでしょう。

医療関係者のご訪問もあるのではないかと思います。医療関係者用として、大学病院のブログもリンクしておきたいと思います。

播種性血管内凝固症候群(DIC):全記事が図解です。

DIC(病態・診断・治療):詳解記事です。



さて、発売されて間もないのに、今後の展開とは何と気が早いとおしかりを受けそうですが、ここは管理人のブログ(日記)ですので自由に書かせていただきたいと思います。

まず、リコモジュリンの特徴を確認しておきたいと思います。

1)抗凝固作用と抗炎症作用を合わせもつこと
2)トロンビンの存在下で初めて有効に抗凝固活性を発揮するため出血の副作用が少ないこと
3)半減期が約20時間と長いこと

特に、1)には期待したいです。
DICの合併の有無とは関係なく、敗血症その他多くの炎症性疾患に対する効果を是非とも検証して欲しいと思っています。

DICとくに重症感染症に合併したDICにおいては、血管内皮トロンボモジュリンの発現が低下していますが、加えて血中アンチトロンビン活性(および血管内皮に結合したアンチトロンビン)が低下しています。
DICに対して、リコモジュリンとアンチトロンビン濃縮製剤の併用投与が行える医療環境になって欲しいと思います。

抗リン脂質抗体症候群の不育症の治療は、現在ヘパリンの皮下注(1日2〜3回、10ヶ月間)が行われています。この10ヶ月間の治療は患者によっては負担になることも少なくありません。
半減期の長いリコモジュリンの皮下注投与(点滴静注でなく)であればさらに半減期は長くなり、患者の負担が軽減するのではないかと期待されます。

深部静脈血栓症に対しても有用と考えられますが、日本では現在、術後深部静脈血栓症の予防目的に使用可能な薬剤が2つ(アリクストラ、クレキサン)加わったため、優先順位はやや下がるかも知れません。

今後、リコモジュリンの動向には目を離せません。



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リコモジュリンによるDIC治療の成績:トロンボモジュリン製剤

 リコモジュリン(遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤)は日本で開発された画期的な播種性血管内凝固(DIC)治療薬です。

 造血器悪性腫瘍および重症感染症を基礎疾患としたDICに対して、リコモジュリンまたは低用量未分画ヘパリンが投与される二重盲見無作為臨床試験が行われています。
 その結果、リコモジュリン投与群でのDIC離脱率が66.1%であったのに対して、ヘパリン投与群でのDIC離脱率は49.9%に留まっていました。
 また、出血と関連した有害事象は、リコモジュリン投与群では43.1%だったのに対して、ヘパリン投与群では56.5%に達していました。
 このように、DICに対してリコモジュリンを投与した場合に、DIC離脱率そして出血の軽減の観点からヘパリンよりも相当に優れた効果を発揮するものと考えられています。

 従来日本で行われてきたDIC臨床試験としては、低分子ヘパリン、ダナパロイドナトリウム、活性型プロテインCなどが知られていますが、低用量未分画ヘパリンと比較して非劣性を検証しているに留まっています。
 この点からも、低用量未分画ヘパリンと比較して優越性を証明しえたリコモジュリンの意義は大きいものと考えらます。

 なお、リコモジュリンは抗凝固活性のみならず抗炎症効果を発揮するため、重症感染症に合併したDICに対する予後改善効果も期待されていました。
 推計学的には有意差はないものの、Day28における死亡率はヘパリン投与群と比較してリコモジュリン投与群では6.6%低下していました。重症敗血症を対照としたPROWESS試験においても、遺伝子組換え活性型プロテインCの死亡率低下効果は6.1%であったことを考えれますと、リコモジュリンでの6.6%低下という数字は妥当なところではないかと考えられます。

 リコモジュリンは、今後臨床の場で最も頻用されるようになる薬剤になるでしょう。
 DICの患者様の予後が確実に良くなると信じています。


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リコモジュリン(トロンボモジュリン製剤):抗凝固、抗炎症。

リコモジュリン(遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤)の記事を、3日連続でお届けいたします。



 ヒトトロンボモジュリンは、557個のアミノ酸からなり、N末端は細胞膜の外側に位置し、C末端は細胞内に位置しています(上の図)。トロンボモジュリンはN末端から順番に、レクチン様ドメイン、EGF様ドメイン、セリン/スレオニンリッチドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインの5領域から構成されています。この中で、EGF様ドメインでは、6個の上皮成長因子(EGF)構造が繰り返されています(上記図の数字の書かれた緑の丸)。

 なお、トロンビン・トロンボモジュリン複合体は、最近その存在が明らかになった線溶阻止因子TAFIを活性化しTAFIaとすることでも知られています。

 また、トロンボモジュリンのレクチン様ドメインには抗炎症効果があることが近年明らかになっています。以前より指摘されてきた活性型プロテインの抗炎症作用とともに、トロンボモジュリンの抗炎症作用に寄与しています。

 さて、リコモジュリンは、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインを除くドメインからなっています。
 リコモジュリンは、生理的なトロンボモジュリンと同様にトロンビンと結合することでトロンビンの向凝固活性や血小板活性化作用を抑制するとともに、プロテインCを活性化することによっても抗凝固活性を発揮します。

 リコモジュリンは低濃度ではプロテインCを活性化することによる抗凝固活性が主体になるのに対して、高濃度ではトロンビンとの直接結合が主体となって抗凝固活性を発揮します。
 日本においてDICに対して使用されるリコモジュリン濃度は、前者の抗凝固活性を期待した用量設定となっています。このことは、rTMはトロンビンが血中に存在する場合には抗凝固活性を発揮するけれども、血中トロンビン濃度が低下すると抗凝固活性を発揮しなくなることを意味しています。
 rTMは出血の副作用が少ない薬物ですが、トロンビンが存在しない状態では抗凝固活性を発揮しないことと密接な関係があるのかも知れません。

 リコモジュリンの血中半減期は約20時間と長いですので、ヘパリンのような24時間投与は必要とせず、1日1回の投与(380U/kg、約30分で点滴静注)で充分な抗凝固活性を期待できます(リコモジュリン1バイアルには12,800U含まれており、67kgの患者では2バイアル使用することになります)。

 リコモジュリンの登場により、DIC治療は大きな展開を迎えることになりました。




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